Лихоманка Денге

Що таке лихоманка Денге? Причини виникнення, діагностику та методи лікування розберемо в статті.

Визначення хвороби. Причини захворювання

Лихоманка денге (від ісп. Danguero – денді) – гостре зооантропонозне (загальне для людини і тварин) арбовірусне інфекційне захворювання, що передається трансмісивним шляхом, тобто при укусах членистоногих переносників. Воно характеризується розвитком інтоксикації, лихоманки, суглобового і геморагічного синдромів. Назва “денді” вказує на зміну ходи у хворих в зв’язку з розвитком суглобового синдрому.

Вірусні геморагічні лихоманки, поширюючись досить широко в усіх країнах світу, в більшості своїй вражають жителів тропічних регіонів. Однак у зв’язку з бурхливим розвитком туризму, в тому числі і в досить екзотичні країни “третього світу”, в даний час відбувається зростання інфекційних неендемічних захворювань (які трапляються в нашій країні). До числа таких хвороб можна віднести окрему групу вірусних тропічних лихоманок, серед яких лихоманка денге.

Збудником лихоманки є вірус роду Flavivirus, а переносниками – самки комарів роду Aedes: Aedes aegypti і Aedes albopictus в більшості випадків.

Ареал поширення хвороби включає в основному тропічні і субтропічні зони: Південну і Південно-Східну Азію; країни Африки, розташовані на південь від Сахари; Центральну і Південну Америку, включаючи регіон Карибського моря; країни Океанії та Австралії.

За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), за останні десятиліття число випадків лихоманки денге в усьому світі різко зросла. До груп ризику належать люди старше 65 років, які мають цукровий діабет, гіпертензію і ниркову недостатність.

Симптоми лихоманки Денге

Інкубаційний період лихоманки денге триває від 3 до 14 днів, частіше 4-7 діб з моменту укусу інфікованого комара. Хвороба в середньому триває 2-7 днів і закінчується одужанням.

Серед основних синдромів захворювання слід виділити:

• синдром інтоксикації – головний біль (55,4%), біль в області орбіти ока, загальна слабкість, нездужання, нудота, блювота;
• синдром лихоманки (96,1%) – підвищення температури тіла до 40-41 ° C, яке носить двохвильови характер;
• суглобовий синдром (68,5%) – болі в м’язах, суглобах;
• синдром лімфаденопатії – збільшення лімфатичних вузлів;
• синдром кон’юнктивіту – гіперемія кон’юнктив (почервоніння, викликане припливом крові);
• синдром екзантеми (53,7%) – на 4-5-й день може з’явитися петехіальний висип.

У важких випадках виникають:

• геморагічний синдром (73%) – підвищена кровоточивість судин, нашкірні та слизові крововиливи, внутрішні кровотечі.
• інфекційно-токсичний шок.

Слід зазначити варіабельність клінічних симптомів.

У дітей і людей старших вікових груп хвороба протікає важче, нагадуючи в своєму початку “застуду”: лихоманка, виділення з носа, біль при ковтанні.

Лихоманка денге є системним і динамічним захворюванням, яке при пізній діагностиці або невірної тактики лікування може призвести до серйозних наслідків, аж до летального результату. У той же час, в більшості випадків воно протікає в легкій формі і не потребує стаціонарного лікування.

Класична лихоманка денге носить доброякісний характер, тоді як її геморагічна форма частіше має важкий перебіг з розвитком тромбогеморагічного синдрому і зустрічається в основному у місцевих жителів. Також для цієї форми характерно порушення проникності судин, тромбоцитопенія (підвищена кровоточивість внаслідок зменшення кількості тромбоцитів), різке зниження артеріального тиску, порушення кровообігу зі зменшенням об’єму циркулюючої крові і розвиток шоку. Все це може привести до смерті.

Патогенез лихоманки Денге

Патогенез захворювання до цих пір залишається недостатньо ясним.

У поєднанні з геморагічним синдромом і шоком лихоманка частіше розвивається у дітей і осіб старших вікових груп, а також у людей, що раніше перенесли цю хворобу. Це пов’язано з діями не нейтралізуючих перехресних антитіл, утворених при первинному інфікуванні або отриманих від матері при народженні. Ці антитіла зв’язуються з антигенними детермінантами (частинами молекул, які розпізнаються імунною системою) на поверхні гетерологічного вірусу і сприяють його повторному проникненню в клітини.

Вірус лихоманки денге проникає через шкіру під час присмоктування інфікованого москіта. Його розмноження здійснюється в клітинах макрофагально-моноцитарній системи.

При важкій формі лихоманки в результаті шкідливої дії вірусу на судини мікроциркуляторного русла відбувається вихід плазми в тканини і міжтканинний простір (плазморрея). Внаслідок цього виникає коагулопатія споживання (порушення згортання крові), що веде до розвитку синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ). Цей синдром характеризується утворенням тромбів в дрібних кровоносних судинах, крім цього може виникнути септичний шок, при якому погіршується кровообіг і порушується доставка кисню та інших поживних речовин до тканин.

До причин тромбоцитопенії слід віднести наступні фактори:

• вірус-індуковане придушення кровотворення на рівні кісткового мозку;
• утворення антитіл, що перехресно реагують з тромбоцитами;
• дисфункція ендотелію (клітин, що вистилають внутрішню поверхню кровоносних, лімфатичних судин і серцевих порожнин).

Вихід плазми крові за межі судинного русла, згідно з останніми даними, обумовлений швидше функціональними, ніж прямими пошкоджуючими ефектами на ендотеліальні клітини.

Активація інфікованих моноцитів і Т-клітин, система комплементу (комплексу складних білків крові), цитокіни (білки, що передають сигнали імунній системі) та інші медіатори запалення також сприяють виникненню дисфункції ендотелію.

Вірус циркулює в крові під час гострої фази захворювання, і його виведення з клітин крові зазвичай збігається зі спадом лихоманки.

Передбачається, що гуморальний (здійснюваний через рідини тіла) і клітинний імунні відповіді виводять вірус за допомогою генерації нейтралізуючих антитіл і активації кров’яних клітин, які виявляють і знищують патогени (CD-4 і CD-8 T-лімфоцитів). Після перенесеної інфекції серотип-специфічні і перехресні антитіла і CD-4, CD-8 T-лімфоцити можуть бути виявлені в крові протягом декількох років.

Таким чином, патогенез важкої лихоманки денге пов’язаний з тимчасовим і оборотним дисбалансом медіаторів запалення (цитокінів та хемокінів), який, можливо, обумовлений високим раннім вірусним навантаженням і веде до дисфункції ендотелію судинного русла, порушення роботи системи згортання, а потім до виходу плазми з кровоносного русла в тканини, шоку і кровотеч.

Класифікація та стадії розвитку лихоманки Денге

Виділяють два основних клінічних варіанти лихоманки:

• класична лихоманка денге;
• лихоманка денге з геморагічним синдромом і шоком.

Захворювання починається гостро, протікає циклічно і традиційно складається з трьох періодів: гарячкового, критичного і реконвалесценції.

Гарячковий період виникає раптово на тлі повного здоров’я і зазвичай супроводжується такими симптомами:

• гіперемія обличчя – сильне почервоніння;
• шкірні еритеми – червоні плями, викликані запаленням і розширенням підшкірних капілярів;
• генералізоване акне;
• міалгії – запалення м’язових волокон;
• суглобовий і головний біль.

У окремих хворих відзначають біль у горлі при ковтанні, ін’єкції склеральних судин і в області слизової оболонки ротоглотки. Відсутність апетиту, нудота і блювота також мають місце бути.

Слід зазначити, що зважаючи на відсутність будь-якої специфіки, відрізнити важку лихоманку від неважкої непросто. Тому в даний період важливий ретельний моніторинг хворого на предмет розвитку так званих “тривожних знаків”:

• біль в животі або виникнення симптомів подразнення очеревини;
• нестримне блювання;
• набряки;
• масивні кровотечі;
• сонливість або неспокій;
• збільшення розмірів печінки на 2 см і більше;
• підвищення рівня гематокриту (обсягу червоних кров’яних клітин в крові) на тлі різкого падіння числа лейкоцитів периферичної крові.

У той же час легкі прояви геморагічного синдрому, такі як петехіальний висип, кровоточивість ясен, носові кровотечі часто зустрічаються в даний час. Масивні вагінальні кровотечі у жінок дітородного віку і гастроінтестинальні (шлунково-кишкові) кровотечі вкрай рідкісні. Печінка зазвичай м’якої консистенції і залишається збільшеною протягом декількох днів від початку періоду.

До моменту спаду лихоманки, коли температурний рівень тримається в межах 37,5-38 ° C або нижче, зазвичай на 3-7 добу хвороби, може статися різке підвищення проникності судинної стінки, вихід плазми за межі судинного русла і, як наслідок, зниження гематокриту . Цей момент ознаменовує початок критичного періоду, який триває в середньому 24-48 годин. Прогресуюча лейкопенія (зниження рівня лейкоцитів) з подальшою тромбоцитопенією зазвичай передує виходу плазми.

У цей момент пацієнтам, у яких проникність судин не підвищилася, стає краще, стан же інших різко погіршується в зв’язку з різким виходом рідкої частини крові за межі судинного русла. Виявляються плевральний випіт (скупчення рідини в плевральній порожнині) або / і асцит (скупчення рідини в черевній порожнині), які виявляються додатковими методами клінічних досліджень (УЗД органів черевної порожнини і плевральних порожнин, рентгенографія і КТ органів черевної порожнини та грудної клітини). Шок настає в тому випадку, коли критична кількість плазми виходить за межі судин. Його виникненню зазвичай передують характерні симптоми. Температура тіла при цьому може бути нижче норми. У міру прогресування шоку, постійне знижений кровопостачання органів веде з важкої поліорганної недостатності (ураження кількох органів або систем), метаболічного ацидозу (порушення кислотно-лужного балансу в крові) і ДВЗ-синдрому. Замість зниження рівня лейкоцитів спостерігається підвищення їх числа, в зв’язку з масивною кровотечею. У той же час такі важкі органні ушкодження, як гепатит, енцефаліт або міокардит, а також кровотечі різних локалізацій, можуть виникнути і без явищ виходу плазми і шоку.

Ті хворі, які одужують до кінця гарячкового періоду після спаду температури, переносять класичну лихоманку денге. Деякі пацієнти переходять в критичну фазу без періоду спаду температури. У цьому випадку важливий ретельний моніторинг загального аналізу крові на предмет зниження рівня лейкоцитів і підвищення обсягу червоних кров’яних клітин.

У деяких пацієнтів може спостерігатися висип по типу “білих островів в червоному морі”. Інші відзначають генералізований свербіж. В даний час також характерні брадикардія і електрокардіографічні зміни.

Якщо хворий переживає критичний період, в наступні 24-72 години відбувається зворотне всмоктування рідини по градієнту концентрації. Загальний стан поліпшується, апетит відновлюється, шлунково-кишкові симптоми послаблюються, рух крові по судинах стабілізується і відновлюється об’єм сечі.

Ускладнення лихоманки Денге

До ускладнень лихоманки денге можна віднести наступні:

• інфекційно-токсичний шок;
• ДВЗ-синдром;
• респіраторний дистрес-синдром (запальне ураження легень, з розвитком набряку легеневої тканини);
• важкі кровотечі;
• гостру печінкову недостатність;
• гостру ниркову недостатність;
• кардіоміопатію;
• енцефалопатію або енцефаліт.

Перевантаження рідиною з об’ємним її скупченням в плевральній і черевній порожнині зазвичай супроводжують гострому респіраторному дистрес-синдрому при важкій формі лихоманки денге. Прояви цього синдрому включають набряк легенів і важке порушення кислотно-лужного балансу в крові.

Крім цього, до ускладнень лихоманки можна віднести як підвищення так і зниження рівня цукру в крові навіть при відсутності цукрового діабету в анамнезі. Електролітні і кислотно-основні зрушення також характерні, що може бути пов’язано з блювотою або діареєю, або з використанням гіпотонічних розчинів з метою корекції зневоднення організму. Можуть спостерігатися гіпонатріємія (зниження концентрації іонів натрію), знижений або підвищений рівень іонів калію, дисбаланс вмісту кальцію. Слід пам’ятати про можливість коінфекції (зараження декількома видами вірусів) і приєднання інфекції під час госпіталізації або при відвідуванні лікарні.

Діагностика лихоманки Денге

Лихоманку денге в гарячковому періоді необхідно відрізняти від наступних захворювань:

• по грипоподібним синдрому – грип, кір, лихоманка Чікунгунья, інфекційний мононуклеоз, гостра ВІЛ-інфекція;
• по синдрому екзантеми – краснуха, кір, скарлатина, менінгококова інфекція, лихоманка Чікунгунья, лікарський висип;
• по синдрому діареї – ротавірусна інфекція та інші кишкові віруси;
• по неврологічному синдрому – менінгоенцефаліт, фебрильні судоми.

Початкові симптоми гарячкового періоду досить неспецифічні, тому при діагностиці досить складно відрізнити лихоманку денге від інших інфекційних захворювань. У цьому випадку позитивний турнікет-тест (тест крихкості капілярів) може бути корисний.

У критичному періоді виключають такі види захворювань: гострий гастроентерит, малярія, лептоспіроз, черевний тиф, вірусний гепатит, гостра ВІЛ-інфекція, сепсис, гострий лейкоз, захворювання з симптомокомплексом гострого живота (гострий холецистит, гострий апендицит, перфоративного виразка шлунка), кетоацидоз, тромоцітопатіі, ниркова недостатність, гострий респіраторний дистрес-синдром і дебют системного захворювання сполучної тканини.

Лабораторна діагностика включає в себе виконання загальноклінічних і біохімічних аналізів крові, сечі, показників гемостазу, визначення групи крові і резус фактора.

Інструментальна діагностика полягає в проведенні ультразвукових, а при необхідності і рентгенологічних методів обстеження.

Специфічна лабораторна діагностика спрямована на ідентифікацію РНК вірусу методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) в плазмі крові до 5 дня захворювання. Після закінчення гострої фази хвороби перевага віддається серологічним методами (дослідженням сироватки крові), наприклад, ефективний імуноферментний аналіз (ІФА) крові на антитіла IgM протягом перших двох тижнів від моменту початку захворювання і IgG після сероконверсії (періоду вироблення імунітетом антитіл для боротьби з потенційною загрозою ).

Лікування лихоманки Денге

Специфічна хіміотерапія не розроблена. Проводять симптоматичне і патогенетичне лікування, яке полягає в адекватній оральній регідратації відповідно до ваги хворого при легкій формі лихоманки денге без “тривожних знаків” або парентеральної (внутрішньовенної) регідратації. У зв’язку з лихоманкою і анорексією у хворих часто відзначається зневоднення. Саме тому швидке введення рідини на початку захворювання зменшує ризик розвитку ускладнень.

Ефективність лікування визначається швидким встановленням діагнозу і терміновим початком лікування. Як жарознижуючим лікарським засобам перевага віддається парацетамолу.

До і після внутрішньовенного введення розчинів необхідний ретельний моніторинг рівня обсягу червоних кров’яних клітин. Також з метою корекції об’єму циркулюючої крові рекомендується використання ізотонічних сольових розчинів.

Не рекомендуються внутрішньом’язові ін’єкції. Переливання свіжої крові показано при розвитку гострої крововтрати і шоку.

Терапія полягає в адекватній інотропній (що підвищує артеріальний тиск) підтримки, замісної ниркової терапії, можливе використання глюкокортикостероїдів (аналогів природних гормонів кори надниркових залоз).

Прогноз. Профілактика

Прогноз не важкої лихоманки денге сприятливий: захворювання закінчується повним одужанням з формуванням сероспеціфіченого імунітету.

Прогноз важкої форми лихоманки з геморагічним синдромом і шоком серйозний: частота летальних випадків коливається від 1,5 до 23%.

У 2015 році компанія Sanofi Pasteur розробила першу вакцину проти лихоманки денге. Вона отримала назву Dengvaxia® (CYD-TDV). У 20 країнах її вже схвалили для застосування серед людей у віці 9-45 років в ендемічних районах.

У квітні 2016 року з’явилися умовні рекомендації ВООЗ по використанню вакцини в високоендемічних областях, де число людей з позитивним результатом тесту на захворювання становить 70% або вище. У листопаді 2017 року стали відомі результати додаткового аналізу, який проводився з метою з’ясувати наявність або відсутність антитіл в сироватці людей (серологічний статус) в момент вакцинації. Дослідження показали, що вакцина проти лихоманки денге ефективна і безпечна для людей, які раніше вже перенесли захворювання (для серопозитивних пацієнтів). Однак у людей, які до вакцинації ніколи не хворіли лихоманкою (серонегативних пацієнтів), підвищувався ризик важкої форми хвороби в разі подальшого природного інфікування.

Єдиним способом контролю і профілактики поширення вірусу денге на сьогоднішній день є боротьба з комарами-переносниками.